La Maladie

L'ostéosarcome, cancer des enfants

Docteur Gaspar

Cancérologue de l' IGR

 


 

Pour mieux comprendre ; l’Ostéosarcome cancer des os chez les adolescents et jeunes adultes.

Le mot du  Docteur Nathalie Gaspar ; cancérologue au service pédiatrie à Gustave Roussy.

 

L’ostéosarcome est la première tumeur maligne osseuse ou cancer osseux chez les adolescents et les jeunes adultes. Elle touche environ 100 à 150 patients par an en France. La rareté de ce cancer nécessite que la prise en charge d’un patient avec un ostéosarcome se fasse dans un milieu spécialisé dès les examens diagnostiques. Après un traitement long basé sur la chimiothérapie et la chirurgie, une guérison est obtenue chez environ 60% des patients mais ce taux est moins important quand les patients ont des métastases au diagnostic, quand la tumeur ne répond pas suffisamment bien à la chimiothérapie ou quand la tumeur ne peut pas être opérée. Finalement, 35 à 40% des patients avec un ostéosarcome auront au moins une récidive de leur maladie, voire des récidives multiples qui peuvent aboutir au décès. Pour tous ces patients, il a une urgence à trouver des nouveaux traitements contre l’ostéosarcome. Pour cela, la compréhension du fonctionnement de cette tumeur, elle-même et au sein de l’environnement osseux et immunitaire est indispensable.

 

Pourquoi l’ostéosarcome survient-il chez une personne ?

La plupart du temps on ne sait pas pourquoi l’ostéosarcome survient chez une personne. On a constaté que la survenue d’un ostéosarcome était plus fréquente chez des jeunes en croissance et chez les sportifs. Rarement (moins de 5% des cas), l’ostéosarcome peut survenir chez des personnes ayant un syndrome de prédisposition génétique aux cancers (ex. syndrome de Li Fraumeni, rétinoblastome héréditaire, syndrome de Rothmund-Thomson…). La radiothérapie est aussi un facteur pouvant favoriser la survenue d’un ostéosarcome des années après sa réalisation, en particulier chez certains patients porteur d’un syndrome de prédisposition génétique aux cancers. Chez les personnes âgées, une forme particulière d’ostéosarcome peut survenir sur une maladie de l’os préexistante, la maladie de Paget.

 

 

 

 

Comment fait-on le diagnostic d’ostéosarcome ?

L’ostéosarcome touche principalement les os longs des membres, fémur et tibia aux membres inférieurs (près du genou) et humérus aux membres supérieurs (loin du coude). D’autres localisations sont possible, bien que plus rares (rachis, cotes...). L’endroit où l’ostéosarcome commence dans l’os est dit tumeur primitive.

Les signes amenant au diagnostic sont souvent peu spécifiques : douleurs (notamment du genou, souvent prise pour des douleurs de croissance…). C’est la répétition et la persistance de ces douleurs, leur caractère insomniant (empêchant de dormir) puis l’apparition d’une tuméfaction (grosseur) qui amène le médecin a demander des examens qui feront suspecter le diagnostic. Parfois, l’ostéosarcome est révélé par une fracture pathologique, fracture survenant avec un traumatisme peu important sur un os fragilisé par la maladie.

Sur la radiographie standard de l’os malade, la tumeur est vivible et caractérisée par des zones plus dense que l’os normal avec aussi des zones claires correspondant à de l’os détruit  et parfois une fracture. L’IRM (Imagerie par Résonnance Magnetique) de l’ensemble de l’os où se trouve la tumeur primitive, permet de mieux préciser l’étendue de la tumeur et ses rapport avec les vaisseaux, nerfs, cartilage de croissance, articulation et recherche des skip métastases (métastases osseuses de petite taille sur le même os que la tumeur primitive mais un peu à distance de celle-ci). Ce bilan local est très important pour que le chirurgien puisse planifier le type d’opération qui sera par la suite nécessaire. Ces examens, radiographie standard et IRM de l’os malade, font suspecter le diagnostic mais celui-ci ne peut être affirmé que par une biopsie.

La biopsie de la tumeur primitive consiste à enlever un bout de la tumeur de l’os malade pour l’analyser au microscope. Elle doit se faire en milieux spécialisé dans les sarcomes osseux, soit par un chirurgien spécialisé, au bloc opératoire, soit par un radiologue interventionnel avec un trocart (aiguille). La lecture de la biopsie requière aussi un médecin pathologiste spécialiste des sarcomes osseux (ResOS, Réseau structuré par l'INCa, Institut National du cancer, des centres experts des sarcomes osseux). La confrontation entre les radiographies et les constatations de la lecture de la biopsie montrant des cellules malignes formant de l’os (substance ostéoïde), permet de faire le diagnostic d’ostéosarcome.

Une fois le diagnostic posé, le bilan d’extension a pour but de rechercher des métastases (localisations de la maladie à distance de la tumeur primitive) qui serait présentes au diagnostic. Les métastases d’ostéosarcome quand elles sont présentes se trouvent principalement dans les poumons (plus de 80% des métastases), plus rarement dans d’autres os et de façon exceptionnelle dans d’autres localisations.

Savoir de quel type de maladie il s’agit (ostéosarcome), où elle a commencé et où elle se trouve ailleurs au moment du diagnostic, permet de définir le traitement.

 

Comment traite-t-on un ostéosarcome ?

Le traitement de l’ostéosarcome comprenant trois phases qui sont toutes importantes pour contrôler la maladie, obtenir la rémission (période où on ne détecte plus de maladie sur les examens), minimiser les risques de récidive de la maladie et maximiser les chances de guérison. Le choix de traitement doit être discuté dans une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) « sarcome » pour les patients adultes ou « pédiatrique » pour les patients de moins de 18 ans. Ces RCP réunissent oncologues, chirurgiens, radiologues et pathologistes et ont pour objectif de définir la stratégie thérapeutique la plus adaptée. La durée totale du traitement d’un ostéosarcome est de 9 mois à un an, avec des venues fréquentes à l’hôpital. Dans l’ostéosarcome, il faut attendre au moins 10 ans de rémission sans récidive de la maladie pour parler de guérison.

             

 

 

 

La première partie du traitement commence par une chimiothérapie, dite néo-adjuvante (avant la chirurgie), dont l’objectif est dans un premier temps d’arrêter l’évolution de la maladie partout où elle se trouve. Elle facilite le traitement local de la tumeur primitive et permet de prévenir les métastases quand il n’y en avait pas au diagnostic ou de les contrôler, voire de les faire diminuer quand elles étaient présentes au diagnostic. Elle dure environ 3-4 mois. Il n’y a pas toujours de diminution de taille de la tumeur, mais la douleur doit disparaitre et la tumeur peut se calcifier.

La deuxième phase du traitement est le traitement local de la tumeur primitive. Dans l’ostéosarcome l’élément clé du traitement local est la chirurgie. Le but est d’enlever toute la portion de l’os malade initialement, en passant à distance de la tumeur, sans jamais la toucher ou la voir. C’est une chirurgie dite de résection de la tumeur primitive. La portion d’os enlevée est ensuite remplacée, dans le même temps opératoire, par différentes techniques : soit un autre os du patient, soit un os d’une banque de donneurs, soit une prothèse métallique. On parle alors de chirurgie conservatrice avec résection/reconstruction dans le même temps opératoire. Dans moins de 10% des cas, la chirurgie ne peut pas être conservatrice et une amputation est nécessaire. Très rarement les ostéosarcomes sont considérés comme « non opérables », on peut alors utiliser la radiothérapie comme traitement local mais les chances de contrôle de la maladie sont moins importantes. S’il existe des métastases pulmonaires au diagnostic et qu’elles persistent au moment de la chirurgie de la tumeur primitive, une chirurgie pour enlever ces métastases pulmonaires résiduelles sera aussi nécessaire quelques semaines après la chirurgie de la tumeur primitive.

La suite du traitement comprend une chimiothérapie dite post-opératoire ou adjuvant qui dure environ 4 à 6 mois. En France, cette chimiothérapie est adaptée à la présence de facteurs de risque de récidive de l’ostéosarcome qui sont : la présence de métastases au diagnostic, la non-opérabilité de la tumeur et la mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire ou néo-adjuvante quand la chirurgie a été réalisée.

 

 

 

Les chimiothérapies standards dans le traitement d’un ostéosarcome ?

Les médicaments de chimiothérapie utilisés dans l’ostéosarcome sont le Méthotrexate, l’Adriamycine, le Cisplatine ou Platine, l’Ifosfamide et l’Etoposide.

Ils sont associés différemment en fonction du lieu de prise en charge et de l’âge du patient. En France, on utilise pour la chimiothérapie pré-opératoire une association methotrexate-Etoposide/Ifosfamide (M-EI) avant l’âge de 25 ans ou une association à base d’Adriamycine-Platine-Ifosfamide (API-AI) à partir de l’âge de 18 ans. Après l’opération, les patients sans facteurs de risque élevé de récidive poursuivent le traitement avec la même chimiothérapie. Pour les patients avec des facteurs de risque élevé de récidives, la chimiothérapie post-opératoire est modifiée pour que le patient reçoive tous les médicaments connus comme étant efficace dans l’ostéosarcome : ceux qui ont reçu du M-EI reçoivent alors Adriamycine/Platine (AP) ; ceux qui ont reçu API-AI reçoivent Etoposide/Ifosfamide (EI).

Dans de nombreux autres pays, d’autres associations sont utilisées notamment l’association Methotrexate-Adriamycine-Platine (MAP), sans adaptation de la chimiothérapie post-opératoire qui reste la même qu’en pré-opératoire quels que soient les facteurs de risque.

 

Pourquoi a-t-on besoin de nouveaux traitements dans l’ostéosarcome ?

Dans les années 80, l’introduction de la chimiothérapie dans le traitement de l’ostéosarcome a permis d’augmenter considérablement le nombre de patients guéris, passant de 20% des patients guéris à environ 60% de patients. Depuis, les progrès n’ont pas été aussi spectaculaire et le taux de survie n’a pas augmenté depuis plus de 40 ans malgré les différentes tentatives de modification des chimiothérapies et d’introduction de nouveaux médicaments.

Une des explications est la complexité des anomalies génétiques trouvées dans les cellules d’ostéosarcome. Des anomalies existent dans des gènes dits « suppresseurs de tumeur » impliquées dans la réparation de l’ADN et le cycle cellulaire, ainsi que des anomalies aboutissant à l’activation de nombreux oncogènes (codant pour des protéines qui favorisent les tumeurs), sans que l’on sache quels sont les plus importants dans le processus d’oncogenèse (mécanismes aboutissant à la survenue d’une tumeur maligne) de l’ostéosarcome. Pour cette raison les nouveaux médicaments ciblant une anomalie parmi les nombreuses décrites dans l’ostéosarcome, n’ont pas permis de contrôler suffisamment la maladie dans les essais thérapeutiques pour les récidives de cette maladie et ils n’ont pas été testés au diagnostic. Dans les récidives d’ostéosarcome, ce sont surtout des chimiothérapies, comme la chimiothérapie à haute dose par thiotepa qui sont en cours d’évaluation. Des médicaments prometteurs également en cours d’évaluation sont les médicaments agissant sur plusieurs cibles et en même temps sur les vaisseaux de la tumeur.

Dans les ostéosarcomes au diagnostic, les protocoles de traitement de l’ostéosarcome dit protocole thérapeutique de Phase-III (comparant le traitement standard par chimiothérapie avec ce même traitement associé à un nouveau traitement), le développement des nouveaux médicaments s’est orienté vers des médicaments ciblant plutôt l’environnement de l’ostéosarcome qui comprend le microenvironnement osseux mais aussi immunitaire. Le protocole américain, testait l’addition à la chimiothérapie du Mifamurtide, un agent stimulant les macrophages de la tumeur, mais les résultats restent controversés et ce médicament n’est pas accessible en France. Le protocole européen EURAMOS-I testait l’addition à la chimiothérapie de l’Interferon, un agent stimulant l’immunité innée, mais sa mauvaise tolérance n’a pas permis à la majorité des patients de faire le traitement jusqu’au bout et son efficacité n’a pas pu être prouvée. Le protocole français OS2006/sarcome09 testait l’addition à la chimiothérapie de l’acide zolédronique qui agit sur le métabolisme osseux, mais n’a pas démontré plus d’efficacité que lorsque la chimiothérapie était administrée seule.

Actuellement, le traitement reste donc uniquement la chimiothérapie associée à la chirurgie. Pourtant avec ce traitement, les patients avec des métastases au diagnostic, avec une tumeur non opérable ou avec une tumeur localisée opérée mais avec un réponse insuffisante à la chimiothérapie (persistance de plus de 10% de cellules tumorales vivantes dans la pièce opératoire) ont une taux de guérison insuffisant qui nécessité d’être amélioré. De nombreuses essais thérapeutiques testant de nouvelles molécules sont disponibles pour les patients porteurs d’ostéosarcomes en rechute ou résistants dans les centres de référence mais les critères d’inclusion dans ces études sont assez stricts et ne permettent pas à tous les patients d’avoir accès à ces études. La mise au point de nouveaux essais est une des priorités des médecins travaillant sur ce  tumeurs.

 

La recherche dans les cancers

La recherche dans l’ostéosarcome va de la recherche fondamentale à la recherche clinique en passant par la recherche translationnelle.

La recherche fondamentale cherche à comprendre comment fonctionnent les cellules tumorales d’ostéosarcome et comment elles interagissent avec leur micro environnement, pour aboutir à la formation  d’une tumeur, à la création de métastases  à distance et à la résistance aux traitements. Elle utilise des cellules in vitro ou des modèles animaux in vivo.

La recherche clinique permet de testé dans des protocoles thérapeutiques la tolérance (essais de Phase-I) et l’efficacité de nouveaux médicaments seul ou association à d’autres médicaments (essais de Phase-II), avant de les tester en association avec le traitement standard par chimiothérapie (essais de Phase-III).

La rechercher transrationnelle permet de comprendre à partir des prélèvements faits chez les patients traités par un médicament donné, pourquoi celui-ci fonctionne chez certain et pas chez d’autres et ensuite de proposer des solutions pour améliorer l’efficacité des traitements en testant des hypothèses sur des modèles in vitro et in vivo.

 

La recherche dans l’ostéosarcome

Plusieurs équipes de recherche travaillent en France sur l’ostéosarcome en explorant des aspects différents.

Elles  collaborent ensemble sur les études biologiques associées au protocole OS2006/Sarcome09, chacune ayant des projets distincts et complémentaires

- Genomique et chimioresistance, projet “Osteomics”: Dr N.Gaspar, C.Philippe, Gustave Roussy, Villejuif

- Métabolisme osseux et cytokines inflammatoires: Dr F.Rédini, Université de Nantes

- Immunité cellulaire: Dr S.Piperno, Institut Curie, Paris

- Marqueurs moléculaires: Dr N.Enz-Werlé, Strasbourg

- Infiltrat immunitaire des tumeurs: Dr A.Brouchet, Toulouse

- Angiogenèse: Dr M.D.Tabone, Hôpital Trousseau, Paris

- Pharmagenomique du methotrexate: Dr, J.M.Treluyer, Hôpital Cochin, Paris ; B Fresneau, Gustave Roussy

- Pharmacocinetique de l’acide zoledronic: Dr A.Pacci, Gustave Roussy, Villejuif